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其他
横跨十大癌症，广谱抗癌新星Entrectinib（RXDX-101)获FDA优先审批！
首款泛癌种的免疫抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）以及全球首个泛癌种靶向药Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib）的快速获批，意味着基于特定基因背景而非发病部位的精准癌症疗法开启治疗的全新篇章！
近日，罗氏集团的成员Genentech（基因泰克）重磅宣布，FDA接受其广谱抗癌药entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的新药申请（NDA），并授予该药治疗患有神经营养性原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者的优先审查（FDA对确定有可能在严重疾病的治疗，预防或诊断方面提供重大改进的药物给予优先审查）。其中包括先前的治疗后进展或在没有可接受的标准治疗的转移性ROS1阳性（融合）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的初始治疗。
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DA将在2019年8月18日之前做出审批决定。
优先审批基于关键的Ⅱ期临床试验STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者的数据。此外，NDA中还纳入了在儿科患者中开展的I/Ib期研究STARTRK-NG的数据。
临床试验共招募了15个国家和150个临床试验地点的患者。
综合分析的结果显示：
1）在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR（肿瘤缩小）为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解（肿瘤缩小）。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解（病灶全部消失）。
2）在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，entrectinib的客观缓解率ORR高达77.4%，缓解持续时间超过2年（24.6个月）！值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！
安全性：
使用entrectinib的不良事件（AEs）与先前研究中观察到的一致。最常报告的AE包括疲劳，便秘，味觉障碍，水肿，头晕，腹泻，恶心，感觉迟钝，呼吸困难，疼痛，贫血，认知障碍，体重增加，呕吐，咳嗽，血肌酐增加，关节痛，发热和肌痛。
科罗拉多大学癌症中心胸科主任Robert C. Doebele博士：
“数据看起来非常令人兴奋。希望entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)可以取代crizotinib（克唑替尼，通常不能穿透大脑和中枢神经系统（CNS））作为抗ROS1阳性NSCLC的一线疗法！
关于综合分析试验：
II期STARTRK-2篮子试验
在国际、多中心、开放标签、正在进行的II期STARTRK-2篮试验（NCT02568267）中，研究人员正在招募300名患有实体肿瘤的患者，他们的肿瘤基因检测后需要NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合阳性。
I期STARTRK-1试验
多中心，开放标签，剂量递增，I期STARTRK-1试验（NCT02097810）评估了美国和韩国的使用NTRK1/2/3、ROS1或ALK阳性实体瘤患者的每日连续给药方案。
研究人员通过标准剂量递增评估了entrectinib的安全性和耐受性，并确定推荐的剂量的entrectinib为每日400 mg/m 2。
I期ALKA-372-001研究
多中心，开放标签，剂量递增，I期ALKA-372-001研究（NCT02097810）评估意大利患有TRK A/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者的间歇性和连续性entrectinib给药方案。
I/Ib期STARTRK-NG研究
该申请还基于I/Ib期STARTRK-NG研究的结果。I/Ib期剂量递增和剂量扩展STARTRK-NG研究正在研究entrectinib在没有治愈性一线治疗选择，复发性或难治性颅外实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的儿科和青少年患者中，对比有或没有TRK、ROS1或ALK融合的安全性和有效性。
STARTRK-NG试验的结果证明3名儿童和年轻成人靶向基因融合患有晚期，先前治疗过的CNS肿瘤：DCTN1-ALK炎性肌纤维母细胞瘤（IMT），TFG-ROS1 IMT和EML4-NTRK3婴儿纤维肉瘤 - 对entrectinib有反应。根据这些数据，研究人员确定推荐的儿童、青少年和实体瘤患者的治疗剂量为，每日剂量为550 mg/m 2。
关于各试验的详细数据，大家可点击：
抗癌再添广谱靶向药！这次是RXDX--101！针对ROS1/NTRK/ALK多种突变癌症有效！
Entrectinib（RXDX-101）是一种选择性的、可口服的、有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突变的局部晚期或转移性实体肿瘤。
该药可通过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性（off-target activity，未达到预先设定的目标）；可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。
▲Entrectinib的分子结构式（图片来源：Medicinal Products）
Entrectinib还于2017年5月被FDA授予突破性治疗指定（BTD），用于治疗成人和儿科患者的NTRK融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤，这些患者在既往治疗后进展或无可接受的标准治疗。
Entrectinib（RXDX-101）是生物制药公司Ignyta第一个通过临床第一阶段转入全球关键II期临床试验的疗法。2017年年底罗氏耗资17亿收购Ignyta。
罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning：
Entrectinib代表了一种独特的癌症治疗方法，可以针对一系列难以治疗和罕见的NTRK融合阳性肿瘤以及治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，无论其发病位置如何！我们正在推进我们的个性化医疗目标，为每位患者找到合适的治疗方法。我们正在与FDA密切合作，尽快提供这种潜在的新选择。
故事的关键字是持续改善和完全缓解！
2013年的一个艳阳天，一个抽了30年烟的45岁大叔迎来晴天霹雳，IV期肺腺癌。他的双肺都有肿瘤，胸壁上还有一个用手都可以摸得到的5厘米的肿瘤；更糟的是，CT显示他的脑部已经有有15-20个左右的转移灶（有些太小了，有的连在一起，具体多少个数不清楚了，还未出现临床症状），做了肺癌常见的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因检测后，都没有突变……
他开始尝试四种不同的方案，卡铂+培美曲塞、长春瑞滨、多西他赛）以及救活了美国总统的逆天“神药”PD-1（keytruda），然并卵，病情继续恶化……
在主治医生的建议下，他做了全基因组测序，终于发现了一个罕见的突变（阳性率大约是千分之一）：SQSTM1-NTRK1突变，
那个年代，国内估计还没几个人知道这个基因，它是NTRK家族基因重排中的一种，NTRK基因目前已经发现的有3个，NTRK1、NTRK2、NTRK3。
当时在国内外都还没有针对这个靶点的药物上市，但是美国就是好啊，新药研发就是多啊，大叔很幸运的入组了针对这类突变的新药Entrectinib（小名叫做：RXDX-101，中文名恩曲替尼）的临床试验。
接下来就是见证奇迹的时刻：
大叔每天以400 mg / ㎡口服，三周后，疼痛和呼吸困难症状消失，不在需要吸氧，并且，全身的肿瘤缩小46%，胸壁5公分的病灶已看不到摸不到！脑部肿瘤大部分消退；吃药5个月，症状不断改善，全身的肿瘤缩小77%，脑转移完全消失！！！
第26天（C，D）和第155天（E，F）胸部图像，肿瘤缩小77%！
吃药前箭头指的都是肿瘤，20几个，吃药26天（DF）大部分消失， 吃药155 天（GI）肿瘤完全消失！
案例还有很多，不在此一一列列举了。就像LOXO-101，我们希望这些广谱的抗癌药能尽早上市，造福更多的癌症患者！
NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。
上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。
NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子（NGF结合）
NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）结合
NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3（NT-3）结合
3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤）的致癌因素（致癌基因）。据估计，有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同时存在。值得一提的是，larotrectinib是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。
看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的肺癌患者多了一份希望，但是想使用这款新药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合，或者是ALK基因融合。
ALK基因融合一般国内权威的基因检测公司都能检测，那么肺癌患者该如何检测NTRK融合呢？一般的基因检测可以吗？我们先来了解以下几点：
一、TRK融合有哪些融合类型？各占比多少？
TRK融合包括TRKA （NTRK1）（约占45%）、TRKB （NTRK2）（约占2%）和TRKC（NTRK3）（约占53%）。
二、肺癌中常见的NTRK融合是哪个？
肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。
三、肺癌患者中NTRK融合人群有多少？
NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同时存在。
四、NCCN指南推荐：使用NGS进行NTRK基因融合检测最佳！
目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。
NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。
因为我们在检测NTRK融合的时候，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。因此，二代测序最具优势。
目前，罗氏正在与旗下公司Foundation Medicine公司共同开发一种利用下一代测序的新诊断方法，帮助识别最有可能从entrectinib治疗中获益的NTRK基因融合和ROS1阳性患者。
在此，全球肿瘤医生网为大家推荐以下权威基因检测机构进行检测：
中国
泛生子（NGS全基因检测：组织825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI；单癌种）；
世和基因（NGS全基因检测：组织422基因+TMB+MSI+PD-L1，可以选择一次消费，终身免费检测）；
思路迪（NGS全基因检测：组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A；单癌种：乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因）；
美国
凯瑞思（NGS全基因检测：组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国，采用多平台检测方法，交互印证，保证结果更精准：免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术）
Foundation Medicine（NGS全基因检测：组织324基因+TMB+MSI+PD-L1）
申请电话：400-666-7998
Entrectinib可以穿过血脑屏障，使之能够处理已经存在的CNS病变并可能预防或延缓脑转移的发生，这是常见的发生进展的部位，特别是在NSCLC中。
ROS1融合大约发生在2%左右的NSCLC病例中，由于这一肿瘤有扩散到大脑的倾向，entrectinib的CNS活性是该化合物的关键差异特征，可能有助于迄今已经证明的令人印象深刻的缓解持续时间和无进展生存期。
除了ROS1阳性的NSCLC，entrectinib还在NTRK阳性的实体瘤中证明了有希望的初步抗肿瘤活性。该药物因此已经获得由美国FDA颁发的突破性疗法认定和欧洲药品管理局（EMA）授予的PRIME认定。公司已经开始了将该药物用于NTRK阳性实体瘤和ROS1阳性NSCLC治疗的新药申请程序。
我们期待这一药物在后续试验中能继续取得佳绩，早日为癌症患者带来治疗希望。
参考资料：
https://ignyta.com/providers/rx-precision-medicine-pipeline/entrectinib/
http://ntrkfusions.com/entrectinib-sensitivity-associated-with-a-novel-lmna-ntrk1-gene-fusion/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643748/
https://medicalxpress.com/news/2018-09-phase-results-entrectinib-ros1-non-small.html
https://www.marketwatch.com/press-release/fda-grants-priority-review-to-genentechs-personalized-medicine-entrectin
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1.国内肿瘤细胞免疫治疗方兴未艾--新一代MTCA-CTL技术问世！
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